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首次鉴定出胰岛成体干细胞,治愈糖尿病有望

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发表时间:2020-03-22 21:39

在 1 型糖尿病中,机体的免疫系统错误地将胰岛β细胞当作外来入侵者,对它们进行了无情的破坏。至此,这些胰岛β细胞部分或完全失去了产生胰岛素的功能,造成体内胰岛素绝对缺乏,引起了血糖水平持续升高,于是糖尿病出现了。

为了满足机体对胰岛素的需求,糖尿病患者必须每天摄取胰岛素以保持血糖的正常水平,否则血糖水平持续过高会引发一系列的并发症。除非恢复患者的胰岛功能,不论自体的还是异体移植,否则患者必须一生调整自己的血糖。
与 2 型糖尿病不同,通常可以通过节食、运动等生活方式的改变来逆转,已经有很多奇迹产生。但迄今为止,科学家们尚未找出如何预防或治愈 1 型糖尿病的方法。

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胰岛上的细胞居民们

既然 1 型糖尿病是由胰岛β细胞受损,导致胰岛素分泌绝对不足造成的,我们就来谈谈怎么更好地调控胰岛素分泌。

作为人体内唯一可以降低血糖的激素——胰岛素——来源于胰岛(pancreatic islets (langerhans)) 。顾名思义,胰岛是许多大小不等和形状不定的细胞团,犹如一个个小岛散布在胰腺的各处。胰岛上居住着不同的居民,各自有着各自的绝技。胰岛中的细胞主要由α细胞,β细胞,δ细胞和pp细胞组成。其中 α细胞占20%,分泌胰高血糖素,负责血糖的升高;β细胞占高达70%,分泌胰岛素,负责血糖的降低;δ细胞占10%,分泌生长抑素;pp细胞数量很少,分泌胰多肽。

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胰岛上的细胞居民们

针对糖尿病,我们的目标是拯救胰岛素,所以我们的目光牢牢盯住了这个可分泌胰岛素的胰岛 β细胞!没错,就是你!


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从多能干细胞到胰岛β细胞

开动脑筋想一想,如果想要增加体内胰岛素分泌,有哪些办法?

这自然难不住我们的研究人员。五花八门增加胰岛β细胞的方法如同雨后春笋一样出来了:

  1. 移植异体胰岛细胞(比如捐赠),但这个来源很有限。

  2. 移植动物胰岛细胞(比如猪),毕竟猪的胰岛素与人的只有一个氨基酸的差别,这个方向可以探索。随着CRISPR-Cas9技术的兴起,可能更接近成功。

  3. 可以把胰岛β细胞的祖先——胚胎干细胞(ESC),在体外大量增殖,诱定向分化变成β细胞,再送回体内。

  4. 还有更神奇的,取一小块皮肤的细胞在体外培养,经诱导分化,返老还童变成iPSC,再定向变成β细胞,再送回体内。

然而,理论是丰满的,现实却是骨感的,这些方法确实是能够增加体内一些胰岛β细胞,但获得不被免疫系统排斥的功能性胰岛β细胞依然困难重重。

在这方面,走得最远的依然是大名鼎鼎的哈佛大学道格拉斯•梅尔顿(Douglas Melton) 教授。他先解决了从多能干细胞(ESC/iPSC)定向诱导分化来获取功能性胰岛β细胞的方法,并在不久前还改进了将多能干细胞转化为产生胰岛素的β细胞的过程,将转化干细胞样本中的β细胞纯度从30%提高到80%。在应用方面,梅尔顿先生还开发出“封装式”胰岛法,既可以让移植后的胰岛分泌胰岛素,又可以避开自身免疫系统的攻击。

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从多能干细胞到胰岛功能细胞的体外分化及重组。(图片来源:Nature)


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胰岛干细胞的发现

一直以来,胰岛中是否存在成体干细胞饱受争议。因此,发现并且鉴定胰岛成体干细胞是一个长期难题。如果明确成人胰岛中有成体干细胞,梅尔顿先生也不会绕个大圈子,从多能干细胞中获得胰岛β细胞。

梅尔顿先生解决的难题再多,也还是局限于异体胰岛β细胞。今天,我们很高兴地看到,在顶尖学术期刊《细胞》上,中国科学家首次发现并鉴定了小鼠胰岛中的成体干细胞,随后建立了胰岛类器官培养和长期扩增的体系

研究的思路是这样的:通过高通量单细胞转录组测序,从茫茫胰岛细胞中找到一个具有上皮-间质转化特性的Procr细胞;经过验证,这个Procr细胞属于未分化状态的细胞;通过谱系示踪实验,在小鼠体内可分化成胰岛的全部类型细胞;随后成功建立了具有功能的胰岛类器官和长期扩增的体系,并且能够恢复糖尿病小鼠的血糖水平。

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发现并鉴定了小鼠胰岛的Procr+成体干细胞(左);建立胰岛类器官培养和长期扩增的体系(右)。

这项研究意义重大,首次发现并鉴定出小鼠胰岛中的成体干细胞的身份,解决了长期以来成体胰岛是否存在干细胞这一争议性问题,是干细胞基础研究的重大突破。建立了具有功能性胰岛类器官培养和长期扩增的体系,尤其多细胞共培养体系,这是一套新的培养体系,可以源源不断地获得可用于移植的胰岛β细胞。或许人类已经开启胰岛细胞治疗1型糖尿病的新时代!(咨询微信:13973145990)

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