抗衰老，细胞健康是关键

然而，不老的传说暂时只存在于神话中，但科学家对于抗衰老技术的追求一直在路上，从未停歇。

今天，我们特别邀请了军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员段海峰教授来讲解“抗衰老过程中细胞的关键作用”。

段教授曾在美国罗格斯·罗伯特·伍德·约翰逊医学院药理学系从事博士后研究，长期从事干细胞与组织再生医学研究与临床应用研究，曾承担国家863课题、国家青年自然科学基金、国家重大新药创制项目、国家973计划分课题等研究，并参与2种国家I类新药的药效学评价和临床新药报批，申请国家发明专利10余项，以第一作者和通讯作者发表SCI科研论文30多篇。

Age 寿命

衰老的一个重要指标就是寿命。

物种的寿命是相对固定的。实验室里的小鼠平均能活到3岁左右，家养的宠物狗是15岁左右，猴子是30岁左右。科学家估计，人类的预期寿命是120-150岁。

目前吉尼斯世界纪录大全纪录的最长寿者是活了122年的法国女性卡尔芒。2015年全球人口平均寿命71岁，日本以人口平均寿命83.4岁排在世界第一位。

Aging 衰老

决定预期寿命最重要的一个因素是衰老。

衰老是固有生命过程（预期寿命）的自然衰减，或受到内在或外界因素干扰后的衰减过程；也是机体各组织、器官功能随着年龄增长，发生退行性变化的特有生理过程。

只要是生命体，就一定会衰老。

Anti-Aging 抗衰老

抗衰老是排除内外环境对人体固有生命过程的干扰，使人的寿命得以自然延续的措施。

换言之，衰老是生命受到内外环境干扰的衰减过程，抗衰老就是抗干扰。

抗衰老有两个目标：

第一个目标是保持机体健康，活到预期寿命；第二个目标是推迟衰老过程，延长预期寿命。

用两个成语来形容，第一个目标是益寿，第二个目标是延年。

延长预期寿命涉及到生命本质，难以逾越；排除环境对生命过程的干扰，活到预期寿命，则相对更可能实现。

在活到预期寿命的基础上，追求更高的生存质量，是我们对抗衰老的更高要求。

抗衰老的三大系统：

要抵御内外环境对生命过程的干扰，如微生物感染、细胞突变和肿瘤发生等，我们需要一个健康强大的防御系统，即免疫系统。免疫系统也是机体内在的抗干扰系统。我们在抗衰老的过程中，要遵循自然之道，利用好机体的内在抗干扰机制。

天人合一，人体对自然界的摄取（饮食）要与人体的容量或需求相适应，厚德才能载物。代谢紊乱是干扰天人合一和生命过程的另一个关键因素。因此，如何维持一个健康强大的代谢系统，是抗衰老研究的核心内容之一。

内外环境对人体造成的损伤如不及时修复，会导致迁延不愈的炎症和各种慢性难治性疾病。因此，维持一个强大的组织修复系统对于疾病治疗和抗衰老保健至关重要。

干细胞在多个方面参与抗衰老，包括分化成免疫细胞，对抗内外环境的干扰；参与代谢调节，维持机体的内在平衡；通过控制炎症和修复组织，预防各种慢性疾病。

免疫系统在抗衰老中的作用远比我们想象的大。

免疫细胞也是我们更容易观察及量化的对象，免疫细胞包括：T细胞、B细胞、DC细胞、NK细胞等。

女性更长寿的现象

女性的月经或生理周期，造就了女性更为强大的免疫系统，这也是全球范围内女性寿命普遍高于男性的本质所在。日本的一项研究成果显示，相对男性而言，女性的免疫系统衰老速度要慢很多。

虽然在衰老过程中白细胞总数都会下降，但男性白细胞中的Ｔ细胞和Ｂ细胞等淋巴细胞减少速度明显快于女性，而这两种细胞在免疫系统中的作用非常重要。女性在衰老过程中，与免疫有关的细胞因子等其他几项免疫参数的表现也优于男性。

领导这项研究的日本东京医科齿科大学教授广川胜郁说，雌性激素有助于淋巴细胞的产生和调控，从而影响到免疫力，这可能是女性免疫系统衰老速度比男性更慢的原因之一。

强大的免疫系统，也使女性肿瘤的发生率明显低于男性。2017年中国肿瘤年报数据显示，在50岁后，男女肿瘤的发生率均显著增加。而与男性相比，女性的肿瘤发生率则明显要低。

凡事都有两面性，过强的免疫系统导致女性罹患自身免疫性疾病的风险明显高于男性。比如，女性罹患系统性红斑狼疮的风险是男性的8倍，罹患类风湿关节炎的风险是男性的3倍，患甲亢的风险是男性的5倍。

这个例子告诉我们：免疫系统强大，相对更容易长寿。

百岁老人NK细胞活性

这篇文章观察了138名4 - 106岁的健康人，其中有26名世纪老人（百岁以上的老人）。

研究数据表明，年轻人（Y）NK细胞的杀伤活性在63%左右，即在一定比例情况下，NK细胞杀伤肿瘤细胞的效率。中年人群（MA）NK细胞的杀伤活性明显降低，在33%左右。而世纪老人（C）NK细胞的杀伤活性高达55%左右。该结果表明，NK细胞活性的高低与健康长寿有密切的关系。

这个例子告诉我们：长寿者，免疫功能更强。

NK细胞活性与肿瘤

NK细胞主要分布于外周血，占外周血淋巴细胞总数的5-10％，不需抗原刺激也可以直接识别杀伤靶细胞。

NK细胞属于白细胞的一种，它是人体忠诚的卫士，主要任务就是消灭那些已经被病毒感染的细胞，从而把病毒消灭在“摇篮”中。另外，身体里面的肿瘤细胞也是它们追杀的对象。

NK细胞使用的武器就是“穿孔素”和“颗粒酶”，当它把穿孔素“喷”在细胞上时，能在细胞上打一个小洞，再将“颗粒酶”注入靶细胞内部，使靶细胞崩解破碎，从而消灭被病毒感染的细胞或干掉肿瘤细胞。NK细胞在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起到非常重要的作用，是一种有效、安全的肿瘤生物免疫治疗方法，具有广阔的应用前景。

通过对3625人连续11年观察，科学家发现外周血NK细胞活性与肿瘤的发生率明显相关，NK细胞活性越低，肿瘤的发生率越高。

今年初Journal of Immunotherapy上刊发的一篇文献表明，长期冻存后的脐带血NK细胞可用于乳腺癌的靶向治疗研究。

在试验中，研究人员从脐带血中分离并体外扩增了大量激活的NK细胞，然后对这些NK细胞杀伤乳腺癌细胞的作用进行了观察。

研究人员根据冻存时间长短，将脐带血分为三个组别：深低温冻存1-10年（长期组）、小于1年（短期组）与未冻存的脐带血。

结果显示，长期冷冻保存对脐带血NK细胞的扩增潜能和抗肿瘤活性都没有影响。同时，这些细胞在攻击原发性乳腺癌细胞时特别有效。

三种脐带血来源NK细胞的激活和成熟标记物表达相似

三种脐带血来源NK细胞分泌抗肿瘤细胞因子的比较

该研究的负责人Ashkar教授说：“研究表明，我们可以从长期深低温保存的脐带血获得大量的NK细胞。这使得它成为推进NK细胞免疫治疗领域的一个可行的细胞来源，特别是当它用于乳腺癌时。”

该研究的第一作者Tina Nham说：“脐带血可以在出生时储存，以便在需要的时候用来帮助治疗孩子。当孩子长大后，脐带血可以继续保存，可用于免疫疗法治疗各种疾病。”

一、衰老与干细胞的关系：

研究表明，红骨髓被黄骨髓取代、黑发变白发都是干细胞老化和减少的表现。随着年龄增长，骨髓间充质干细胞克隆形成能力显著下降。这些研究结果揭示，衰老与干细胞老化和数量减少密切相关。

二、干细胞抗衰老研究：

利用连体共生鼠模型，研究人员发现，年轻小鼠的造血干细胞可以使老年小鼠变得年轻，证明了造血干细胞的抗衰老作用。

《自然》杂志上的一项新研究揭示，大脑中的干细胞可能是延长寿命、延缓衰老的关键。位于下丘脑中生产激素和其他信号分子区域内的干细胞可以恢复中年小鼠衰退的脑功能和肌力。研究团队把来自新生小鼠下丘脑中的干细胞注入到中年小鼠大脑中。四个月后，与同龄的对照组相比，注入干细胞的中年小鼠有了更好的认知，平均寿命也延长了10%。

2016年7月，北京大学第三医院为15岁的科凯恩综合征（早衰症）女孩实施了间充质干细胞治疗。北京大学第三医院对外表示，接受干细胞治疗的患者多个生理指标明显好转。

这是首次尝试利用干细胞来治疗人类早衰症。此前动物实验已经证实，干细胞对早老症动物的衰老有改善作用。

三、干细胞抗衰老的作用原理：

（1）组织修复作用

疾病的发生或衰老过程都起源于组织的损伤。组织损伤会导致组织结构的不完整和功能的退化或丧失。

干细胞对组织修复的作用主要体现在以下几个方面：

① 为受损组织修复提供种子细胞。

② 分泌生长因子，改善损伤局部微环境，或刺激损伤局部干细胞增殖和分化，帮助损伤组织修复。如研究表明，间充质干细胞可以分泌数百种细胞因子，这些因子在不同的组织损伤修复中起着关键作用。

③ 调动机体损伤修复系统，为损伤修复提供机体大环境。如干细胞输注后导致机体睡眠改善，这对损伤修复具有重要意义。

（2）代谢调控作用

通畅或强大的代谢能力是长寿和抗衰老的关键。一方面，我们可以通过控制饮食，减轻代谢器官的负担，达到维持代谢系统通畅的目的；另一方面，我们也可以通过药物或干细胞的帮助，增强代谢器官功能，促进代谢，从而达到抗衰老保健的作用。

控制饮食，即热量限制（Caloric restriction, CR）是维持健康长寿的关键因素。该概念的提出和最早的实践者是16世纪的威尼斯贵族Luigi Cornaro。通过严格控制饮食，在当时欧洲人的平均寿命只有27.5岁的情况下，他活了103岁！他在83岁时把他的饮食和生活心得写了一本书，题目叫做“The Art of Living Long”。现在科学已经证明，热量限制可以让几乎所有的生物，从单细胞生物到啮齿类动物，到和人类非常接近的灵长类动物，都能够健康长寿。

对大多数人来讲，控制饮食是一件痛苦且难以完成的任务。但我们可以通过抗代谢药物或干细胞的帮助，增强代谢器官的功能，促进代谢，从而达到和控制饮食同样的效果。如治疗代谢病的二甲双胍，目前被认为是最廉价的长寿药。

干细胞在促进代谢方面具有重要的作用，具体体现在以下两个方面：①促进胰岛再生和修复其他受损代谢器官，维持代谢系统的功能完整；②分泌大量细胞因子，改善胰岛素抵抗，促进糖脂代谢。尤其是从脂肪中分离的间充质干细胞。

（3）炎症控制作用

损伤和修复是一个动态过程，炎症在损伤修复过程中扮演重要角色。理论上讲，凡是具有再生作用的细胞或因子，均具有对抗炎症的重要作用。

如研究表明，间充质干细胞和免疫细胞中的巨噬细胞一起，在协调炎症反应和组织修复的平衡中起着关键作用。这两种细胞可在不同的因子作用下表现出两种表型，M1型，促进炎症型，和M2型，免疫抑制型。

即间充质干细胞和巨噬细胞根据损伤环境的不同和组织修复的需要，要么促进炎症反应，以快速清除侵入损伤局部的微生物、异物或自体组织破坏所释放的内容物；要么抑制炎症反应，有利于组织的新生和创伤的修复，从而精细地调节炎症反应和组织修复，发挥“变阻器”样的作用。

一、高效的NK细胞活性评估和体外扩增技术

我们建立了快速高效的NK细胞活性评估方法。

常规的NK细胞活性评估方法是直接检测NK细胞的细胞毒性。这种方法的原理是从外周血中分离NK细胞，然后将分离的NK细胞与肿瘤细胞共培养，检测其对肿瘤细胞的杀伤活性。

该方法的优势是直接反映NK细胞的杀伤活性。但存在不足，表现为采血量多、分离的NK细胞脱离了机体环境（血浆）、检测周期长、步骤繁琐、成本贵等。

我们在国内率先建立了基于细胞因子释放的NK细胞活性检测方法。这种方法的原理是采集1ml肝素抗凝血，在其中加入选择性激活NK细胞的活性因子，诱导NK细胞活化，活化的NK细胞释放大量的生物活性因子，包括颗粒酶、穿孔素和γ干扰素等。然后对释放的活性因子进行定量分析，评估NK细胞的活性。

该方法的优势是采血量少、NK细胞不脱离机体环境（血浆）、耗时短、成本低、可实现高通量检测等。

同时，我们建立了NK细胞扩增关键技术。

NK细胞的扩增技术目前主要有两种：基于滋养层细胞的扩增技术和无滋养层细胞的扩增技术。前者需要用灭活的K562白血病细胞作为滋养层，存在潜在的风险，后者是用各种细胞因子组合促进NK细胞扩增的技术。

在日本NK细胞扩增技术的基础上，我们对细胞因子组合进行了优化，使细胞扩增的效率明显增加，扩增时间缩短了3天左右，一方面可以快速用于肿瘤治疗，为患者争取治疗宝贵时间，另一方面，也保证了NK细胞的年轻态和高效杀伤力。

二、基于自体脂肪干细胞的抗代谢病技术

脂肪是重要的代谢器官之一。基于中医以毒攻毒理论，我们提出用脂肪对抗脂肪的新理念。并在此理念指导下，开展了脂肪干细胞治疗代谢病的实验研究。

研究发现，脂肪干细胞对糖脂代谢，尤其是对脂肪代谢具有显著调节作用。表现在降血脂、改善脂肪肝和减肥等多个方面。基于此，我们开发了自体脂肪干细胞抗代谢病技术。目前，该技术的安全性和有效性已经通过多名志愿者得到了验证。

三、抗代谢病干细胞因子产品

脂肪干细胞治疗代谢病的原理主要是通过分泌大量调控糖脂代谢的细胞因子，如脂联素、瘦素、FGF21等。基于此，我们利用诱导、驯化、基因修饰等技术手段，先促进脂肪干细胞分泌大量细胞因子，然后通过分级分离、超滤浓缩、过滤除菌等工艺，将这些活性因子提纯出来，并辅以甘露醇、海藻糖等多种因子保护剂，制成了具有明显抗代谢病功能的干细胞活性因子产品。